Secondo alcuni studiosi la scomparsa della peste dal continente europeo sarebbe da ricercare nell'efficacia delle misure profilattiche e sanitarie; altri ipotizzano invece la comparsa di una nuova malattia che avrebbe creato nell'uomo una resistenza immunitaria nei confronti della peste; per altri ancora, la scomparsa della peste sarebbe da attribuire all'allontanamento del rattus dalle abitazioni.

Per quanto riguarda la prima ipotesi, occorre ricordare che la peste che aveva imperversato in Europa e in tutto il bacino del Mediterraneo nell'Alto Medioevo era già scomparsa una volta intorno alla metà delI'VIII secolo: questa osservazione dovrebbe portare a ridimensionare, se non addirittura escludere, sia l'importanza attribuita alle misure sanitarie e di profilassi (che si sono affermate e rafforzate a partire dal XVII secolo - soprattutto in Italia - e che nel VIII secolo erano del tutto assenti), sia l'ipotesi della comparsa di una malattia immunizzante contro la peste. A questo proposito, inoltre, si era pensato che avrebbe potuto trattarsi di pseudo-tubercolosi, il cui bacillo è abbastanza simile a quello della peste; molti studiosi però sono piuttosto perplessi, poiché pare certo che questa malattia si sia insediata nelle popolazioni europee in tempi relativamente recenti e cioè molto tempo dopo la scomparsa della peste dal nostro continente.

La terza ipotesi, nonostante presenti alcuni punti contraddittori, è suffragata da vari elementi. La progressiva sostituzione dei tetti di paglia con tetti di tegole e altri cambiamenti architettonici devono aver fatto sì che il rattus si sia trovato in un ambiente a lui sempre meno congeniale. In qualche caso, queste trasformazioni urbanistiche sono state determinate dagli ampi incendi che in passato hanno devastato moltissime metropoli europee: è il caso di Londra, distrutta nel 1666 dal Grande Incendio che determinò la scomparsa definitiva della peste dalla metropoli.

Non si può escludere che trasformazioni di questo tipo, così come altre possibili modificazioni climatiche (ricordiamo che la fine del XVII secolo ha coinciso con il culmine di quella che è stata definita la piccola glaciazione) abbiano alterato in senso sfavorevole anche l'habitat delle pulci responsabili della trasmissione della malattia. Ad avvalorare questa terza ipotesi, è la comparsa in Europa dei norvegicus, "immune" dalla pestifera pulce Xenopsylla cheopis, che soppiantò rapidamente, in tutte le città, il "cugino" rattus".