Nella forma bubbonica, conseguentemente alla penetrazione cutanea, la peste (questo nome deriva dal termine latino peius: la peggiore) ha un periodo d'incubazione variabile da un minimo di uno a un massimo di sei giorni. Quando una persona viene morsa da una pulce infetta, entro questo lasso di tempo si sviluppa un bubbone o una enfiagione dolorosa delle ghiandole linfatiche all'inguine (se la morsicatura è avvenuta in una gamba), sotto l'ascella (se è stato morso un braccio) o nel collo (se è la testa a essere stata morsicata). L'infezione si manifesta poi con febbre alta, stato comatoso, insufficienza cardiaca, infiammazione della milza o dei reni e, a volte, distruzione di questi tessuti e conseguente emorragia interna.

Annota un medico di Marsiglia parlando dell'epidemia di peste del 1720: "La malattia iniziava con vomito e dolori di testa e seguiva una febbre violenta. I sintomi erano brividi continui; polso debole, molle, lento; una pesantezza di testa così rimarchevole che il malato faceva fatica a sostenerla e sembrava in preda a uno stordimento e a un turbamento simili a quello di un ubriaco, con lo sguardo fisso, indicante lo spavento e la disperazione".

Il tasso di letalità, nei casi di peste bubbonica non trattati con farmaci moderni, oscilla generalmente tra il 60% e l'85% e la morte sopraggiunge in media dopo cinque giorni di malattia. Per ragioni che non sono ancora del tutto chiare, la malattia può dar luogo, in alcuni casi, a un'intossicazione generale del sangue (la cosiddetta peste setticemica) che è immancabilmente letale e può uccidere entro ventiquattr'ore, prima ancora della comparsa dei bubboni. La forma setticemica contraddistinse, nel 1665, l'epidemia di peste a Londra, cos¡ descritta da Daniel Defoe: "La fuga del contagio era tale che la gente si ammalava con tanta rapidità, e moriva cos¡ presto, che era impossibile, e veramente inutile, andare qua e là a chiedere chi fosse malato e chi stesse bene o rinchiudere la gente con lo scrupolo che la situazione avrebbe richiesto. Alcune persone morivano fulmineamente, altre in due o tre giorni. Da qui le frequenti segnalazioni di persone morte per strada mentre si affrettavano verso un lazzaretto".

Sempre per motivi non ben conosciuti, un'infezione di peste bubbonica può determinare anche una polmonite secondaria: si può dunque avere anche un'epidemia di peste pneumonica o polmonare. In determinate condizioni, la malattia può prendere fin dall'origine questa forma, che ha un tasso di letalità del 99,9%: il paziente muore, per lo più, nel giro di tre giorni. Questa forma di peste è trasmessa direttamente da uomo a uomo tramite la tosse o gli starnuti, e prospera prevalentemente nelle stagioni o nei climi freddi, laddove le persone sono più soggette a vivere a stretto contatto in locali chiusi.